7月4日发表的这篇题为“Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors”的论文中，由Lewis C. Cantley博士带领的团队就“为什么靶向胰岛素激活酶PI3K（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K突变与多种癌症相关）的抗癌药没有达到预期的效果”给出了一种可能的解释。同时，研究提出了一种有望提高这类疗法抗癌潜力的可行策略。

靶向PI3K的研发困局

PI3K突变频繁使得该基因成为了抗癌药物的诱人靶点。目前，有超过20种抑制PI3K酶的疗法已经进入临床试验，但迄今为止，试验结果却是令人失望的。一些服用这类药物的患者血糖水平变得过高，或患上了高血糖症。不过，这种情况通常是暂时的，因为患者的胰腺能够通过产生更多的胰岛素来降低血糖，但也有一些患者的血糖无法回到正常水平，因此，不得不停止用药。

论文第一作者Benjamin D. Hopkins博士说：“理论上，如果我们关闭促进癌症细胞生长的PI3K通路，应该能看到患者对这类药物的临床反应，但结果却不像我们期望的那样。”

胰岛素水平升高“惹的祸”

那么，问题究竟出在哪呢？在这项研究中，Hopkins博士等发现，升高的胰岛素水平重新激活了用PI3K抑制剂Buparlisib治疗的携带胰腺肿瘤的小鼠体内的PI3K。

作者们表示，正是胰岛素的反弹升高将肿瘤从死亡中拯救出来。重新激活肿瘤中的PI3K使得PI3K抑制剂变得相对无效。

图片来源：Hsiao Lab

生酮饮食“表现最佳”

在获得以上发现后，科学家们希望能够找到一种方法，帮助控制血糖和胰岛素水平。在接下来的实验中，除了PI3K抑制剂，他们还添加了糖尿病药物二甲双胍或SGLT2抑制剂或生酮饮食对小鼠进行治疗。

结果显示，1）能够增加胰岛素敏感性的二甲双胍并没有对葡萄糖或胰岛素峰值或促进肿瘤生长的细胞信号有太大的影响；2）能够阻止肾脏中葡萄糖再吸收的SGLT2抑制剂降低了葡萄糖和胰岛素峰值以及肿瘤生长信号；3）用于控制胰岛素水平、在临床上已应用了约40年的生酮饮食在防止葡萄糖和胰岛素激增以及抑制肿瘤生长信号方面做得最好。

“生酮饮食被证明是完美的方法。它减少了糖原的储存，因此小鼠不能释放葡萄糖来响应PI3K抑制剂。这表明，如果能够阻止葡萄糖激增和随后的胰岛素反馈，就能使PI3K抑制剂在控制癌症生长方面更加有效。”Hopkins博士解释道。

不过，Hopkins博士警告，仅靠生酮饮食本身并不一定有助于控制癌症生长，并且在某些情况下，它甚至可能是有害的。研究中，当科学家们调查在缺乏PI3K抑制剂的情况下生酮饮食在多种癌症小鼠中的影响时，他们发现，生酮饮食对肿瘤几乎没有影响，并且还会导致一些白血病发展得更快。

下一步计划

Dr. Lewis Cantley. Photo credit Stephanie Diani

Cantley博士表示，任何靶向PI3K的药物都可能会无效，除非患者能够通过饮食或药物维持低血糖水平。接下来，他们希望调查是否结合FDA批准的静脉注射PI3K抑制剂与生酮饮食（由营养学家特别准备的）对乳腺癌、子宫内膜癌、白血病或淋巴瘤患者是安全的，且能改善治疗结果。

“这项研究代表了一种真正创新的癌症疗法。几十年来，我们一直在尝试改变人类的新陈代谢，使癌细胞对化疗或靶向药物更加敏感。我们对将在人类中尝试这种治疗途径感到非常兴奋。”论文共同通讯作者Siddhartha Mukherjee博士总结道。

转载自丁香通